Hamilelikte bebekte doğumsal kusur ve sakatlık (anomali) yapan (teratojen) ilaçlar

Teratojen madde nedir?

"Teratojen" kelime olarak "normalden farklı, anormal yapı oluşturan" anlamında kullanılır. Gebelikte teratojen madde "maruz kalınması durumunda bebekte yapısal bozukluk yaratarak zarar veren etken" anlamına gelir.

Teratojen etkenler gebelik esnasında anne adayının maruz kalması durumunda bebeği etkileyerek bebekte kalıcı bir şekil ya da işlev bozukluğuna neden olduğu bilinen etkenler ya da maddelerdir.

Bu etkenler gebelikte kullanılan çeşitli ilaçlar, gebelikte maruz kalınan radyasyon (röntgen ışınları ve radyoaktif maddeler) ve çeşitli mikroorganizmalardır (virüs, parazit gibi). Liste bununla sınırlı değildir ve her geçen gün listeye yeni teratojen gruplar eklenebilir.

Teratojen madde bebek üzerindeki etkisini nasıl gösterir?

Teratojen maddelerin yaptığı etkinin tam olarak ne olduğu, yani hangi sistemi "bozduğu" çok önemlidir. Teratojen olarak bilinen maddelerin çoğu etkilerini organ gelişiminde kusurlara yol açarak gösterirler. Bazı ilaçlar kalp defektlerine yol açarlarken, bazıları nöral tüp defektleri, bazıları da kol ve bacaklarda gelişim kusurlarına yol açarlar. 

Bazı teratojenler ise organ gelişimi üzerinde herhangi olumsuz bir etki yaratmazken bebeğin doğumuna yakın bir dönemde alındıklarında bebeğin sistemlerinde işlevsel bozukluklar yaratırlar. Örneğin doğuma yakın dönemde alınan aspirin bebeğin hemostaz (kanamayı durdurucu ve engelleyici) işlevini bozarak bebekte olağan olmayan kanamalara yolaçabilir. Bazı ağrı kesici ilaçlar da ileri gebelik haftalarında alındıklarında bebeğin doğmadan önceki kan dolaşımında önemli rol oynayan ve doğumdan sonra kapanması gereken ductus arteriosus adlı kanalın erken kapanmasına ve dolaşımının bozulmasına yolaçarlar.

Bu durumda ilaçların teratojen etkisi olduğunun bilinmesi yeterli değildir. İlacın nasıl bir teratojen etkide bulunduğu önemlidir. 

Eğer teratojen etki organ gelişimi üzerine olan bir etkiyse ilacın organ gelişiminin bitmesinden sonra (birinci trimester sonuna doğru) kullanılması durumunda doğan bebekte ilaca bağlı olarak bir kusur oluşması beklenmez. 

Ya da işlevsel bozukluk yaratan ağrı kesici ilaçların da gebeliğin erken dönemlerinde kullanılmasının doğan bebekte işlevsel kusura yol açması beklenmez. 

Bu yüzden bir ilaç için "gebelikte kullanımı sakıncalıdır" yerine gebeliğin erken dönemlerinde ya da doğuma yakın dönemde (ya da başka bir zamanda) kullanılması sakıncalıdır şeklinde bir önerme daha uygun olabilir, ancak bunun için ilacın etkilerinin çok iyi araştırılmış olması gerekir. 

İlaçlar listesine her gün yenileri katıldığı ve çoğu ilacın da hangi organ sistemine etki ettiği tam olarak bilinmediğinden gebelikte ilaç kullanımında her zaman dikkatli olunmalıdır.

İstenmeyen etkilerini gebeliğin son dönemlerinde kullanıldıklarında gösteren ilaçlara diğer bir örnek anne adayında oluşan enfeksiyonlarda tetrasiklin grubu antibiotik kullanımıdır. 

Kimyasal özellikleri nedeniyle bu grup antibiotikler bebeğin yeni gelişmekte olan diş taslaklarını etkileyerek bebeğin dişlerinin kalıcı olarak kahverengi-sarı bir renge boyanmasına neden olmaktadır.

Kullanılan ilacın teratojen özellikleri dışında diğer bir belirleyici etken de ilacın kullanılma dozu ve süresidir. Çoğu ilaç düşük dozda ve az sayıda kullanıldığında bebekte herhangi bir istenmeyen duruma yol açmazken, doz ve kullanım günü arttıkça aynı ilaçlar bebekte istenmeyen durumlar oluşturabilmektedir.

Gebelikte kullanılan bazı ilaçların etkileri doğumda bebek yapısal ve işlevsel olarak tümüyle normal görünmesine karşın yıllar sonra ortaya çıkabilmektedir. Buna en iyi örnek çok önceleri anne adaylarına düşük tehdidi tedavisi için verilen DES (Dietilstilbestrol) adlı hormon türevi ilaçtır. Bu ilacı kullanan anne adaylarının doğan kız çocuklarında doğumda herşey normal bulunmuş, ancak bu kızlar büyüdükçe ve özellikle de doğurganlık çağına geldiklerinde felaket tablosu ortaya çıkmıştır: İntrauterin dönemde (doğmadan önce) bu ilaca maruz kalan kızlarda genital sistemde çeşitli şekil bozuklukları (rahim ve vajinada şekil bozuklukları) ve vajina ve rahim ağzı kanserinde artış gözlenmiştir.

İlaçların teratojen olup olmadıkları nasıl belirlenir?

Belli bir ilaç piyasaya sürülmeden önce çok çeşitli deneylere tabi tutulur. 

Bu deneyler arasında en önemlisi ilacın hayvanlar üzerinde ve gebelikteki etkilerini araştırmak için gebe hayvanlar üzerinde denenmesidir.

Bu deneyler elbetteki insanlar üzerinde yapılamaz ve hayvan deneylerinin sonuçları insanlardaki etkiler konusunda ancak bir fikir verebilir. Ancak yakın bir gelecekte insan doku kültürleri kullanılarak daha gerçekçi sonuçların alınması mümkün olacaktır.

Diğer bir yol dünyanın dört bir yanından elde edilen bilimsel vaka takdimleridir. Bu vaka takdimlerinde ilacı kullanan ve kendi isteğiyle gebeliğini devam ettiren anne adaylarının bebeklerinin doğum sonrası incelenmesiyle çok değerli veriler elde edilir.  Bu veriler birleştirilerek belli bir ilacı gebeliğinin aynı döneminde kullanılan belli sayıda anne adayının bebeklerinde ortaya çıkan anomaliler (sakatlıklar) ve türleri normalde hiçbir ilaç ya da teratojen maddeye maruz kalmayan anne adaylarında beklenen yaklaşık %3'lük anomali riskiyle karşılaştırılır.

Hayvan deneyleri:

Bir ilacın gebelik esnasında kullanılması durumunda gebelik ve bebek gelişimi üzerinde olan etkilerini tahmin etmek için hayvan deneylerinden faydalanılmaktadır.

Gebe hayvanlarda genellikle çok yüksek dozlarda kullanılan etken maddenin etkisi gebeliğin bitiminde doğan yavrunun değerlendirilmesiyle tahmin edilmeye çalışılır. 

Ancak özellikle fareler gibi fizyolojik olarak insan yapısından oldukça uzak olan hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde elde edilen sonuçlar insanlara bire bir uyarlanamamaktadır. Bunun en güzel örneği hayvan deneylerinde hiç bir olumsuz etkisi bulunmayan talidomiddir. Bu ilaç anne adaylarında uyku ilacı olarak yıllarca kullanılmış ve bebeklerde kol ve bacak kusurlarına yolaçtığı saptandıktan sonra bırakılmıştır. Ancak bunun tersi daha geçerlidir. 

Yani hayvan deneylerinde gelişim kusurlarına yolaçan birçok ilaç insanlarda bu duruma yol açmamaktadır.

İnsanlardan elde edilen veriler:

Anne adayları arasında gebelik esnasında ilaç kullananların bir kısmı gebeliklerini hertürlü riski göze alarak devam ettirmektedir. Bu anne adayları doğum yaptıklarında bebekleri ayrıntılı incelemelerden geçirilmekte ve yapısal (bir organın gelişmemesi) ya da işlevsel (bir organın çalışmaması) gibi bozukluklar açısından dikkatlice incelenmektedir. Ayrıca bebek doğumdan sonra normal olduğu saptansa bile uzun vadeli (mümkün olabilen en uzun süre) incelenmeye devam etmektedir.

Bu anne adaylarından elde edilen veriler toplanarak istatistiksel işlemlere tabi tutulur.  Bu istatistikler sonucunda aynı ilacı aynı dozlarda ve gebeliğin aynı dönemlerinde kullanmış anne adaylarından elde edilen verilerle gebelik esnasında hiçbir ilaç kullanmamış annne adaylarının verileri karşılaştırılır. İncelemeye alınan bu çalışma grubu (ilaç kullananlar) ile kontrol grubu ( ilaç kullanmayanlar) anne adaylarının bebeklerinde ortaya çıkan gelişim ya da işlevsel kusurlar gruplara ayrılır ve çalışma grubu ile kontrol grubunda görülen anomali oranı arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı çıktığında ilaç muhtemel teratojen olarak değerlendirilir. Örneğin çalışma grubundaki bebeklerde %5 oranında kalp defektleri saptandığını kabul edelim. Kontrol grubunda da bu %2 olsun. Bu verilerle birlikte incelemeye alınan insan sayısı istatistiksel anlamlılık formülüne tabi tutulduğunda eğer istatistiksel olarak anlamlılık varsa ( hata payı genel olarak %5'ten düşük kabul edilerek) ilaç bu anomali için teratojen anlamına gelir.

Bu deneylerin geçerliliği dünyanın dört bir yanından bildirilen olgu sayısıyla direkt ilişkilidir. Olgu sayısı ne kadar artarsa riskin gerçeğe yakınlığı da o kadar artar.

Ancak birçok ilaç için yanlızca doğuma ait veriler vardır. Halbuki DES olayında olduğu gibi bazı ilaçlar yıllar sonra etklilerini göstermektedir. Bu yüzden sadece doğumdaki "normallliği" baz almak doğru değildir.

Bir ilaçla ilgili olarak çoğu zaman çok sayıda çalışmada çelişkili sonuçlar çıkmaktadır. Bu da çalışmada olgu sayısının düşüklüğü ve kalitesiyle ilgilidir. O yüzden farklı zamanlarda bazı ilaçlarla ilgili farklı sonuçlar çıkabilmektedir. 

OKS (Doğum kontrol hapları) örneğinde olduğu gibi ilaçların gebeliğin erken döneminde kullanılmasında önceki çalışmalarda kol-bacak gelişim kusurlarının arttığı ifade edilmiş, daha sonra yapılan çalışmalarda bu doğrulanmamıştır.

Gebelikte yanlış ilaç kullanımı - insanoğlunun yaşadığı üzücü olaylar

Talidomid faciası:

Talidomid yaklaşık 35 yıl önce gebelikte sakinleştirici olarak kullanılmak üzere FDA (Amerika'nın gıda ve ilaç kontrol kuruluşu) onayı almış ve doktorlar tarafından anne adaylarına yaygın olarak verilmiş bir ilaçtır.

FDA bu onayı vermeden önce çok çeşitli hayvan deneylerinin(!) sonuçlarına başvurmuş ve gebe hayvanların bebekleri üzerinde anomali yaratmayan (!) bu maddenin gebelikte kullanımını onaylamıştır.

Avrupa ülkelerinden başta Almanya olmak üzere çoğunda gebelik döneminde ilaç sakinleştirici olarak kullanılmaya devam etmiştir.

Geçen yıllarda dünyanın çeşitli yerlerinden gelen vaka takdimlerinde kol ve bacaklarda "bugüne kadar rastlanmayan bir anomali türünden" (kol ve/veya bacakların bir kısmının olmaması) söz edilmeye başlanmıştır. Daha sonradan geriye dönük yapılan incelemelerde bu bireylerinin anne adaylarının erken gebelik döneminde (birinci trimester) talidomid kullandıkları anlaşılmış ve bu özgün sakatlığın talidomid kullanımına bağlı olduğu anlaşılmıştır.

Şu anda yanlızca Almanya'da talidomid kurbanı olan 5000 birey yaşamaktadır!

DES faciası:

DES (Dietilstilbestrol) de yıllar önce anne adaylarına gebeliğin erken dönemlerinde düşük tehdidinin "tedavisi" için verilmiş bir ilaçtır. Bu ilaç da yine hayvan deneyi sonuçlarına göre onay almıştır! Yine kullanımından sonra geçen yıllarda vaka takdimlerinde kadınlarda anormal (T şekilli) uterus yapısından, ya da diğer bazı yapısal bozukluklardan ve yine erken yaşlarda kadınlarda vajinada berrak hücreli kanserlerden bahsedilmeye başlanmıştır. Bu kadınların geriye dönük incelemelerinde büyük kısmının henüz doğmadan önce DES'e maruz kaldığı anlaşılmıştır.

İlacın kurduğu tuzak gebe hayvan deneylerinde anomali yaratmaması ve ilacı erken gebelik döneminde kullanan anne adaylarından doğan bebeklerde de "herhangi bir anomali yapmadığı" saptandığından kullanımına devam edilmesidir. İlacın etkileri yıllar sonra bu anne adaylarından doğan kız çocukları doğurganlık çağına ulaştıklarında ortaya çıkmıştır.

Şu anda bile halen vajinadaki bu seyrek kanser türü için tedavi gören ya da uterustaki şekil bozukluğunun sonuçları için (kısırlık, erken doğum gibi) tedavi gören çok sayıda kadın vardır.

Sonuç: bilimde gerçeklik yoktur, güncellik vardır...

Gebelikte Röntgen Filmi, Tomografi ve MR